17世纪60年代中后期，堪称英国历史上的至暗时刻。

1665至1666年，伦敦发生大鼠疫，并且迅速蔓延到整个英格兰。官方统计，在这场鼠疫中，伦敦失去了15%的人口，整个英格兰共有68596人丧生，但事后估计，鼠疫的遇难总人数超过10万人，这是继14世纪的黑死病后，伦敦遭遇的最严重的瘟疫。当年9月，伦敦又遭遇大火，13200幢建筑被毁，数十万市民无家可归。这座城市一度被称作“覆巢下的飞鸟”。不祥之兆在17世纪，占星术仍是人们判断吉凶祸福的重要手段。像往常的灾难一样，在这场鼠疫爆发前，星空似乎已经对伦敦进行了预警。

1664年冬天，一颗彗星从伦敦上空划过，拖着长长的尾巴。英格兰皇家学会要求雷恩和胡克画下其轨迹。占星家乔治·汤姆森曾警告说：“燃烧的星星是恶魔要降临人间的预兆。”另一位占星家威廉·利里预测，看到了预示“战争、饥荒、死亡或瘟疫”的月食。这些预言逐步变成了现实。

1664年的冬天，比往年更寒冷些，风霜雨雪过后，粮食价格开始上涨，1便士能买到的面包从325克下降到270克。这年的圣诞节，从伦敦市内考文特花园北侧的原野圣吉尔斯教堂传来噩耗，教区日志里出现首例瘟疫死亡记录。对于初期因瘟疫发现的死者，当时有两种普遍的看法：一种认为这种疫病是从荷兰输入伦敦，在圣诞节期间传播到原野圣吉尔斯教区内。伦敦当地医生纳撒尼尔·霍吉斯在诊断后称：“这个年轻人患上了热病，吃了两天消炎药，长出两个豆蔻大小的肿块，左右大腿上各有一例。”所谓“热病”，是当时医生对于这种疫病最初的判断。药剂师威廉·包赫斯则认为，这种疾病并非从海外舶来，而是潜伏和隐藏在伦敦的土壤中。伦敦的土壤是病毒潜伏并日益显现、发作的滋生地。有了第一例，就有第二例。

1665年2月14日，原野圣吉尔斯教区发布了另一起死亡案例，但并未引起人们太多的重视。从当时该教区死亡清单上看，所谓的“天花”和“胃痛”导致的死亡人数急剧上升。但这些都只是病征，究竟是何种病因并无人知晓。直到4月，天气依旧寒冷，瘟疫也并未消散，而是悄然向城市中心蔓延，4月底，在德鲁里巷发生两起疫病死亡案例。消息传来，伦敦全城开始陷入了恐慌。不祥之兆，变为现实。