1780年5月4日，美国人文与科学院由马萨诸塞州立法机构批准成立。

根据其宪章记载，该院宗旨为：「弘扬学术，以增进自由、独立、良善之公民德行」。首任院长为美国第一任副总统及第二任总统约翰·亚当斯，62位创始院士分别在政治、专业、商业等各领域拥有广泛的兴趣以及崇高的地位。 人文与科学院于1781年选举首批院士，其中包括本杰明·富兰克林、乔治·华盛顿以及多位外籍院士。其最初的纪要出版于1785年，院刊则于1846年起出版。在20世纪50年代，人文与科学院推出学刊《代达罗斯》，以表现其对更广泛的知识与社会导向问题的承诺。 贯穿于其历史，人文与科学院颁发一系列奖项。其中，第一个奖项由本杰明·汤普森（朗福德伯爵）于1796年设立，用于奖励“光和热”领域的杰出成就，并为相关研究工作提供支持。其它的奖项则分别用于奖励自然科学、社会科学、人文科学等领域的重要贡献。2000年起，人文与科学院开始颁发爱国学者奖，用于表彰对人文与科学院做出重要贡献，并且在言行中体现出美国国父们服务社会的精神的个人。自从20世纪下半叶以来，政策研究成为人文与科学院的关注重心。在1950年代末，军控问题是人文与科学院最关注的问题，人文与科学院也推动成立了位于北卡罗来纳州的国家人文研究中心。在1990年代末，人文与科学院制订了新的战略规划，聚焦于四大领域：科学、技术与全球安全；社会政策与教育；人文与文化；教育。在2002年，人文与科学院与哈佛大学共同启动了访问学者项目。全美已经有54所大学成为这一项目的联合机构。